Visió general:El vigilant jurat Larry Daley (Ben Stiller) es veu obligat a dir adéu a tots els amics quan decideixen fer el Museu de Ciències Naturals més "interactiu" i substitueixen totes les figures per hologrames. Els seus amics històrics són empaquetats i enviats als arxius del famós Smithsonian, a Washington, DC, el museu més gran del món. No han passat ni 24 hores quan Larry rep una trucada de Jedediah, el cowboy en miniatura, i descobreix que la taula d'Ahkmenrah ha estat extraviada i això ha fet que el Smithsonian cobri vida. Per salvar els seus amics, Larry haurà de viatjar a Washington, DC i lluitar contra Kahmunrah, Al Capone, Ivan el Terrible i Napoleó que han planejat un complot per apoderar-se de la taula. Enmig del caos, Larry farà nous amics, com Amelia Earhart o Albert Einstein que us ajudaran a aturar el complot i salvar el museu.